Nhân sự kiện BN Nguyễn Thị Ngọc Mai, người Quảng Nam, mới 27 tuổi mà trông như 70 tuổi, hiện nay đang được điều trị tại Đài Loan và cho kết quả khả quan, xin được bàn 1 chút về hội chứng gây nên sự già trước tuổi hiếm gặp trên thế giới: Hội chứng Werner.
HOÀN CẢNH LỊCH SỬ:
Hội chứng Werner (WS) được đặt theo tên Otto Werner (1879 – 1936), một bác sĩ người Đức. Ông đã mô tả các triệu chứng như là một phần của luận án tiến sĩ của ông vào năm 1904, lúc ông mới chỉ là sinh viên y khoa.
NGUYÊN NHÂN:
Hội chứng Werner là bệnh di truyền lặn NST thường, cụ thể có 1 đột biến gen WRN trên NST số 8 (8p12-p11 0,2)

DANH MỤC:
Một tên gọi khác cho hội chứng Werner là “Lão hóa sớm (Progeria) của người lớn” (để phân biệt với hội chứng “Lão hóa sớm Hutchinson-Gilford”, thường được gọi là Lão hóa sớm của thời thơ ấu).
TỶ LỆ:
Sự phổ biến của hội chứng Werner càng tăng khi có sự quan hệ cận huyết.
Trong dân số Nhật Bản, tần số dao động từ khoảng 1:20.000 đến 1:40.000 .
Tỷ lệ trong dân số Mỹ là không rõ, nhưng có thể là trong khoảng 1:200.000 .
CHẨN ĐOÁN:
*Chẩn đoán Lâm sàng:
Các tiêu chuẩn chẩn đoán sau đây đã được đề xuất để chẩn đoán hội chứng Werner:
-Dấu hiệu quan trọng (cardinal signs) (bắt đầu sau 10 tuổi):
+ Đục thủy tinh thể 2 mắt (bilateral cataracts)

+Đặc điểm da (da không đàn hồi (tight skin), teo da, thay đổi sắc tố, viêm loét, tăng sừng, khu vực dưới da teo)

+Đặc điểm khuôn mặt đã được mô tả “giống loài chim” (bird-like) (tức là, sống mũi xuất hiện 1 nhúm và mô dưới da bị chèn ép)

+Lùn
+ Tóc mỏng và/hoặc bạc sớm

+Quan hệ cận huyết hoặc có anh chị em đã bị.
-Dấu hiệu và triệu chứng khác:
+ Đái tháo đường type 2.
+ Thiểu năng sinh dục (hypogonadism) (tình dục thứ cấp kém phát triển, giảm khả năng sinh sản, tinh hoàn hoặc buồng trứng teo)
+Loãng xương
+Dấu hiệu trên phim XQuang của bệnh loãng xương vùng đốt ngón ngoại biên của các ngón tay và / hoặc ngón chân.
+Vôi hóa mô mềm
+Tiền căn xơ vữa động mạch lúc trẻ (ví dụ, có tiền sử nhồi máu cơ tim)
+U: đặc biệt là trung mô (ví dụ, sacôm), hiếm gặp (ví dụ, các khu bất thường của khối u ác tính và sacom xương, hoặc nhiều, ung thư phổ biến cũng quan sát thấy.
+Giọng nói bất thường (có âm vực cao, the thé, hoặc khàn)
+Bàn chân bẹt (flat feet).
Quy ước quốc tế về hội chứng Werner sử dụng các kết quả trên để thiết lập 1 chẩn đoán mang tính “xác định”, “có thể xảy ra”, đang chờ xác nhận di truyền phân tử. Bất kỳ tập hợp các tiêu chuẩn chẩn đoán đều là không đầy đủ, đặc biệt là khi một chẩn đoán hội chứng Werner trên 1 người trẻ tuổi trước khi các triệu chứng sẽ bộc lộ:
Chẩn đoán xác định: Tất cả những dấu hiệu quan trọng (cardinal signs) và 2 triệu chứng khác.
Chẩn đoán có thể xảy ra mức cao: 3 dấu hiệu đầu của tập hợp cardinal signs và bất kỳ 2 triệu chứng khác
Chẩn đoán có thể xảy ra ở mức thấp: Hoặc là đục thủy tinh thể hoặc thay đổi về da liễu và 4 Triệu chứng khác
Chẩn đoán loại trừ: có cardinal sign và các triệu chứng khác trước 10 tuổi, ngoại trừ tầm vóc thấp.
*Đề xuất chẩn đoán lâm sàng của hội chứng Werner nếu ít nhất 4 trong số những phát hiện sau đây có mặt:
+Huyết tộc
+Đặc điểm trên khuôn mặt xuất hiện và thể trạng cơ thể
+Sớm lão hóa
+Da thay đổi như xơ cứng bì (scleroderma)
+Rối loạn chuyển hoá nội tiết
THỬ NGHIỆM:
Nước tiểu và nồng độ huyết thanh của acid hyaluronic: có thể được tăng lên ở một số cá nhân với WS. Mặc dù sự gia tăng axit hyaluronic niệu được sử dụng trong quá khứ để hỗ trợ chẩn đoán WS, song thử nghiệm này là cồng kềnh và không đặc hiệu, nên ngày nay không được khuyên dùng.
Bất thường NST (variegated translocation mosaicism). tăng nhiều về cấu trúc, nhưng không tăng về số lượng, bất thường NST đã được quan sát thấy trong các tế bào bạch huyết và các nguyên bào sợi ở những người bị bệnh. Bất thường NST như là một kết quả NST bất ổn tự phát đã được quan sát thấy trong các tế bào của các BN bị WS, nhưng phát hiện này không phải là chẩn đoán.
Nhạy cảm với các tác nhân gây độc gen (genotoxic agent). Các tế bào được phân lập từ các BN bị WS là cực kì nhạy cảm với các tác nhân gây độc gen đó: 4-nitroquinoline oxit. Trung gian nhạy cảm với các 4 nitroquinoline oxit được bộc lộ bởi các tế bào phân lập từ các dị hợp tử đột biến WRN. Tuy nhiên, những kiểu hình tế bào này không được sử dụng cho mục đích chẩn đoán.
Kiểm Tra phân tử di truyền
Gene WRN là gen duy nhất , trong đó đột biến được biết là gây ra WS.
Bằng chứng cho tính không đồng nhất locus . Không còn Locus khác gắn liền với các dạng điển hình của WS được xác định, nhưng về mặt lý thuyết có thể là đột biến trong gen mã hóa protein tương tác với WRN có thể sản xuất 1 kiểu hình tương tự .
MÔ TẢ LÂM SÀNG:
Lâm sàng của WS được đặc trưng bởi sự xuất hiện sớm các tính năng liên quan đến lão hóa bình thường và khuynh hướng ung thư. BN với hội chứng Werner phát triển bình thường cho đến khi qua 10 tuổi. Triệu chứng đầu tiên thường được thừa nhận khi hổi tưởng lại quá khứ, là thiếu sự phát triển mạnh mẽ trong những năm đầu đời.
Triệu chứng: thường bắt đầu trong độ tuổi 20. Phát hiện ban đầu bao gồm tóc bạc và rụng, khản giọng, và thay đổi giống như da xơ cứng bì, tiếp theo là đục thủy tinh thể 2 mắt, đái tháo đường type 2, thiểu năng sinh dục, loét da, và loãng xương ở tuổi 30. Độ tuổi trung bình của khởi phát của đục thủy tinh thể là khoảng 31 năm. Bắt đầu xuất hiện khuôn mặt đặc trưng, gọi là “giống loài chim” (bird-like) vì sự xuất hiện bị chèn ép ở sống mũi, phát triển ở độ tuổi 30-40. Độ tuổi trung bình chẩn đoán từ 30 tuổi đến 40.
Tỷ lệ Nam: nữ: bị bệnh là 01:01. Phụ nữ bị nhẹ so với nam giới, do phụ nữ có nhiều khả năng hơn nam giới về chăm sóc y tế và xu hướng có quan tâm nhiều về sự trẻ trung của bản thân.
Tim mạch: BN biểu hiện 1 số triệu chứng của xơ cứng động mạch; các bệnh nghiêm trọng nhất, xơ vữa động mạch vành, có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim, cùng với ung thư, là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong. Tuổi trung bình của BN bị WS là 54 tuổi. Tương tự như vậy, tuổi thọ trung bình của các BN Nhật Bản bị hội chứng Werner là 53 tuổi.
Bệnh ác tính. Mức phổ quát của bệnh ung thư ở các cá nhân bị WS là không bình thường ở chỗ nó bao gồm 1 số lượng lớn các sacoma và các loại rất hiếm gặp của ung thư tại các vị trí điển hình. Bệnh ung thư phổ biến nhất trong BN Nhật Bản là sarcoma mô mềm, sarcoma xương, khối u ác tính và carcinoma tuyến giáp. U ác tính lấm chấm phần ngọn (thường được quan sát thấy trên bàn chân và niêm mạc mũi) là đặc biệt phổ biến so với mức độ quan sát thấy trong dân số chung. Loại thường gặp của carcinoma cũng đã được quan sát thấy.
Loãng xương. Loãng xương của BN bị WS là không bình thường ở chỗ nó đặc biệt ảnh hưởng nhiều đến xương dài. Ngược lại, bệnh loãng xương trong quá trình lão hóa bình thường liên quan nhiều đến các cột sống, đặc biệt là ở phụ nữ. Tổn thương hủy cốt (osteolytic lesion) đặc trưng của các khớp xa của các ngón tay được quan sát thấy trên X-quang.
Da: loét sâu, mãn tính xung quanh mắt cá chân (gân Achilles, mắt cá trong, ngoài) rất đặc trưng.
Thần kinh. Trong khi BN bị WS có thể có các biến chứng xơ cứng động mạch hệ thống thần kinh trung ương, chúng không xuất hiện các yếu tố bất thường như bệnh Alzheimer. Thay đổi nhận thức thường không quan sát thấy. Thay đổi khuếch tán (diffuse changes) quan sát thấy trên MRI não trong một số BN bảo đảm tiếp tục nghiên cứu.
Khả năng sinh sản. Khả năng sinh sản giảm ngay sau khi dậy thì. Suy giảm khả năng sinh sản liên quan đến teo tinh hoàn và tốc độ mất đi nhanh chóng của các nang trứng non trong buồng trứng. Thời kỳ mãn kinh sớm là phổ biến ở phụ nữ sẩy thai nhiều, nhưng mang thai thành công cũng đã được báo cáo. Những người đàn ông được làm bố, thường có tuổi thọ thấp hơn trong dân số chung.
CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT:
Chẩn đoán phân biệt phụ thuộc vào các triệu chứng trình bày và tuổi phát bệnh.
- Hội chứng Werner không điển hình đặc trưng cho một nhóm nhỏ được ghi nhận có hội chứng Werner, có protein WRN bình thường và một số dấu hiệu và triệu chứng giống như hội chứng Werner. Những cá nhân này thường có độ tuổi bắt đầu tương đối sớm (đầu độ tuổi 20 hoặc sớm hơn) và tốc độ tiến triển các triệu chứng nhanh hơn những người có hội chứng Werner điển hình.
- Chứng loạn phát triển mô ở đỉnh hàm dưới (Mandibulo-acral Dysplasia) (MAD) là một hội chứng lão hóa đặc trưng bởi tầm vóc ngắn, loạn dưỡng lipid type A với sự mất chất béo trong chi nhưng lại tích tụ mỡ ở cổ và thân; da tăng sắc tố và mỏng, rụng tóc (alopecia) 1 phần, lồi mắt(prominent eyes), mũi khoằm; rụng răng; cằm thụt, nhỏ, ngón tay ngắn . Sự mất lượng lớn của lớp mỡ dưới da (gọi là loạn dưỡng lipid loại B) và kháng insulin đã được cho là do hợp chất gây đột biến dị hợp tử metalloproteinase kẽm ZMPSTE24.
- Hội chứng Hutchinson-Gilford progeria (HGPS hoặc Lão hóa sớm của thời thơ ấu), như WS, nó cũng ảnh hưởng đến đa cơ quan nhiều với yếu tố chính là tăng lão hóa. Trẻ sơ sinh bi HGPS thường bình thường, nhưng sự giảm phát triển mạnh mẽ bắt đầu xảy ra trong năm đầu tiên. Đặc điểm về khuôn mặt: rụng tóc từng phần tiến tới rụng tóc toàn phần, mất lớp mỡ dưới da, cứng khớp, xương thay đổi, và rạt nứt bất thường của da trên bụng và đùi trên thường trở nên rõ ràng trong năm thứ 2 và 3. Phát triển tâm thần và vận động bình thường. BN bị HGPS thường bị xơ vữa động mạch nghiêm trọng. Tử vong thường xảy ra như là kết quả của các biến chứng của bệnh tim hoặc mạch máu não nói chung từ 6-20 tuổi. Tuổi thọ trung bình là khoảng 13 năm. Khoảng 90% của các BN bị HGPS có p.Gly608Gly đột biến trong exon 11 của LMNA. Bệnh di truyền tính trạng trội . Tất cả các BN bị HGPS có 1 đột biến de novo.
- Sớm khởi phát bệnh tiểu đường type 2 với các biến chứng thứ cấp của bệnh mạch máu và các biến chứng về da có thể giống 1 số triệu chứng của hội chứng Werner.
- Mặc dù đục thủy tinh thể ở 2 mắt là một trong những triệu chứng phổ biến nhất quan sát thấy của hội chứng Werner, tuổi phát bệnh thường là từ 20 tuổi khi tóc và da bắt đầu lão hóa. Đục thủy tinh thể 1 mắt vị thành niên không có khả năng là một đặc trưng của hội chứng Werner. Loạn dưỡng trương lực cơ type 1 hoặc loạn dưỡng trương lực cơ type 2 có thể liên quan tới bệnh đục thủy tinh thể khởi phát ở người trẻ, và người lớn có thể có biểu hiện yếu cơ mặc dù các biểu hiện khác (như trương lực cơ hoặc bất thường dẫn truyền tim) là khá khác nhau và bắt đầu thường là ở tuổi trưởng thành.
- Xơ cứng bì, rối loạn mô liên kết hỗn hợp, và loạn dưỡng lipid có thể có các đặc điểm về da tương tự như những người của hội chứng Werner. Teo vùng xa và loét da trong trường hợp không có biểu hiện khác đặc trưng của hội chứng Werner có thể nâng cao khả năng mắc bệnh Charcot-Marie-Tooth hoặc loét chân theo gia đình bắt đầu ở tuổi vị thành niên.
- Các hội chứng dễ gây ung thư khác bao gồm hội chứng Rothmund-Thomson (RTS) (gây ra bởi đột biến RECQL4) và hội chứng Bloom (gây ra bởi đột biến trong BLM) cần được nghĩ tới nếu các triệu chứng ung thư bắt đầu xuất hiện. Tuy nhiên, RTS và hội chứng Bloom rối loạn bắt đầu từ trẻ em. Tế bào trong WS không thể hiện sự gia tăng trao đổi các nhiễm sắc tử chị em điển hình như của hội chứng Bloom. Hội chứng Li-Fraumeni (gây ra bởi đột biến trong TP53) có thể gặp với các bệnh đa ung thư, bao gồm ung thư không thuộc biểu mô tương tự như những quan sát thấy trong WS, nhưngđục thủy tinh thể bắt đầu từ vị thành niên và các biểu hiện khác của hội chứng Werner không phải là 1 phần của hội chứng Li-Fraumeni.
Các bệnh sau đây giống ít nhất 2 tính năng của hội chứng Werner, nhưng ít có khả năng bị nhầm với bệnh WS vì chúng được đặc trưng bởi khởi phát ở trẻ em và các tính năng đặc trưng thêm:
+Hội chứng Flynn-Aird bao gồm đục thủy tinh thể kết hợp với teo và loét da. Bất thường thần kinh cũng xuất hiện. +Hội chứng Branchiooculofacial (mắt-mặt kì mang thai) được đặc trưng bởi lão hóa sớm ở người lớn. Phát hiện mắt thường bao gồm lác (strabismus), khuyết ở mắt (coloboma), và micropthalmia (?). Đặc điểm mặt dị dạng (dysmorphic facial feature) cũng có mặt.
+Hội chứng SHORT (lùn (Short stature,Duỗi cơ quá mức (Hyperextensibility), thoát vị, giảm chức năng mắt (Ocular depression), bất thường Rieger (Rieger anomaly), và sự chậm mọc răng (Teething delay)) có thể có khuôn mặt lão hóa sớm và loạn dưỡng lipid. Đái tháo đường type 2, cũng như đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp, đã được báo cáo gặp ở những người bệnh.
ĐIỀU TRỊ:
Đánh giá Sau Chẩn đoán ban đầu
Để thiết lập các mức độ của bệnh trong 1 BN được chẩn đoán mắc hội chứng Werner, đánh giá sau đây được khuyến cáo:
- +Kiểm soát đái tháo đường type 2 bằng các xét nghiệm lâm sàng tiêu chuẩn chẳng hạn như mức đường huyết lúc đói, hemoglobin A1c hoặc thử nghiệm dung nạp glucose uống.
- + Lập hồ sơ Lipid (lipid profile).
- + Khám phát hiện các bệnh ung thư phổ biến trong hội chứng Werner, (ví dụ, các u giáp, ung thư da)
- +Kiểm tra nhãn khoa bao gồm đèn khe khám mắt.
- +Kiểm tra da tìm các triệu chứng phổ biến, đặc biệt là loét bàn chân sớm, với cần chú ý giường móng tay và lòng bàn chân với các khối u ác tính lốm đốm (lentiginous).
- +Chụp MRI đầu nếu các triệu chứng thần kinh bao gồm các cơn động kinh bắt đầu lần đầu, các dấu hiệu thần kinh đầu mối như yếu hoặc khuyết thị giác, hoặc các triệu chứng như nhìn đôi (diplopia) hoặc đau đầu có xuất hiện. Đây có thể là dấu hiệu của u màng não (meningioma), 1 khối u thường gặp ở hội chứng Werner.
- + Đánh giá về ứng xử và tâm lý.
- +Di truyền học tư vấn
Trẻ sơ sinh với hội chứng Werner không bị ảnh hưởng ngay sau khi sinh, do đó không có biện pháp phòng ngừa đặc biệt hoặc điều tra đề nghị trong thời kỳ sơ sinh.
Điều trị các biểu hiện
- + Điều trị tích cực loét da với các kỹ thuật mới hoặc tiêu chuẩn. Bosentan đã được báo cáo là hiệu quả trong điều trị loét, và ứng dụng của nó gần đây đã được báo cáo là có lợi ở những người bị WS.
- +Kiểm soát đái tháo đường type 2. Kết quả thuận lợi đã được báo cáo với việc sử dụng của pioglitazone.
- +Sử dụng các thuốc hạ cholesterol nếu hồ sơ lipid bất thường. Teo cơ là một biến chứng tiềm năng.
- + Phẫu thuật điều trị đục thủy tinh thể ở mắt.
- +Điều trị các khối u ác tính theo 1 phương pháp chuẩn.
Phòng chống biến chứng thứ cấp
- +Tư vấn lối sống để tránh hút thuốc lá, tập thể dục thường xuyên, và kiểm soát cân nặng để giảm nguy cơ xơ vữa động mạch.
- +Chăm sóc da đúng mức, tránh chấn thương, và kiểm tra để điều trị các vấn đề sớm.
Giám sát thích hợp bao gồm những điều sau đây:
- +Tầm soát đái tháo đường bệnh tiểu đường loại 2 ít nhất mỗi năm
- +Lập hồ sơ Lipid hàng năm
- +Ít nhất là khám sức khỏe hàng năm cho khối u ác tính phổ biến trong hội chứng Werner và các biểu hiện da
- +Nhãn khoa kiểm tra hàng năm đối với đục thủy tinh thể
- + Chú ý đến các triệu chứng của đau thắt ngực, bệnh mạch máu não hoặc ngoại vi
DI TRUYỀN TƯ VẤN:
*Phương thức thừa kế
Hội chứng Werner là bệnh di truyền lặn NST thường .
*Rủi ro với các thành viên gia đình:
@Bố mẹ của người bệnh:
-Bố mẹ của BN là dạng dị hợp tử cho một đột biến gây bệnh và do đó mang một alen đột biến. (Aa)
-Nghiên cứu lâm sàng hệ thống đã được báo cáo, dị hợp tử không gây nguy cơ cao đối với bất kỳ triệu chứng nào, cụ thể hội chứng Werner.
@Các anh chị em của BN:
-Quan niệm, mỗi anh chị em (SIB) của BN đó có 25% cơ hội bị bệnh, 50% là người mang gen (carrier) không có triệu chứng , và 25% là không bị ảnh hưởng cũng không phải mang gen lặn.
-Một khi một SIB ở nguy cơ được biết đến là không bị ảnh hưởng , cơ hội của anh / cô ấy là một carrier là 2/3.
– Dị hợp tử (carrier) là không có triệu chứng.
@Con của BN .
-Con của BN là dị hợp tử buộc cho một đột biến gây bệnh .
-Do tỷ lệ rất thấp trong dân số Mỹ, nguy cơ bị hội chứng Werner ở con cháu của 1 BN là không đáng kể, trừ khi BN và đối tác sinh sản của mình là bà con. Tại Nhật Bản, dị hợp tử có thể được phổ biến như 1/150, nguy cơ cho hội chứng Werner trong con vẫn còn ít hơn 1/500.
@Phát hiện người mang gen lặn (carrier):
Xét nghiệm cho các đột biến WRN ở carrier bằng cách sử dụng các kỹ thuật di truyền phân tử là có thể nếu các đột biến WRN đã được xác định trong gia đình.
Tư vấn các vấn đề liên quan đến di truyền
@Kế hoạch hóa gia đình
-Thời gian tối ưu để xác định nguy cơ di truyền, làm rõ tình trạng của người mang gen lặn , và thảo luận về sự sẵn có của các test tiền sản trước khi mang thai.
– Đó là thích hợp để cung cấp tư vấn di truyền (bao gồm cả thảo luận các rủi ro tiềm năng cho con cái và các lựa chọn sinh sản) cho người trẻ bị bệnh , người mang gen lặn, hay có nguy cơ là người mang gen lặn.
Read Full Post »